（文/韓宜珈 編輯/馬媛媛）世界衛(wèi)生組織（WHO）12月20日在官網(wǎng)發(fā)布了新的HPV疫苗立場(chǎng)文件，更新了HPV疫苗接種次序方案推薦，指出接種一針HPV疫苗與接種二針效果相當(dāng)。

如今，世衛(wèi)組織關(guān)于HPV疫苗接種建議是：9至14歲女孩接種一針或二針HPV疫苗，15歲至20歲的女生接種一針或二針HPV疫苗，21歲以上女性接種二針HPV疫苗期間間隔6個(gè)月。

世衛(wèi)組織助理總干事Nothemba（Nono）Simelela表示，單劑次接種的成本更低、占用資源更少，且更容易管理。也讓針對(duì)不同年齡段的補(bǔ)種運(yùn)動(dòng)更容易開(kāi)展，減少了需要跟蹤管理多次接種帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

一針制改革的可行性

實(shí)際上，世衛(wèi)組織的一針制改革，從多年前就在全球開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)。

眾所周知，現(xiàn)在市面上的HPV疫苗主要分為二價(jià)、四價(jià)以及九價(jià)疫苗，分別指代能否預(yù)防的病毒數(shù)量，其中九價(jià)疫苗最多可以覆蓋6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。而在這些其中，HPV 16/18這兩個(gè)HPV亞型至少涉及70%宮頸癌的發(fā)生。

因此，在2009年9月，為了比較2劑和3劑四價(jià)HPV疫苗的保護(hù)效力，世界衛(wèi)生組織下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）在印度啟動(dòng)了試驗(yàn)，試驗(yàn)原計(jì)劃募集兩萬(wàn)名10-18歲未婚女性，雖然中途經(jīng)歷了叫停，但此后的2013到2019年期間，該試驗(yàn)研究人員又分別募集了兩批年齡、居住地與上述研究對(duì)象匹配，但沒(méi)有打過(guò)HPV疫苗的已婚女性作為對(duì)照。

目前，該試驗(yàn)已獲得10年療效和免疫原性數(shù)據(jù)。這些臨床數(shù)據(jù)，是世界衛(wèi)生組織提出修改HPV疫苗免疫程序的重要證據(jù)之一。

第10年數(shù)據(jù)表明，3種HPV疫苗接種計(jì)劃（單劑、兩劑（0個(gè)月和6個(gè)月）、三劑），都提供相似的超過(guò)90%的抗HPV-16/18有效率，且疫苗接種后保護(hù)效力至少延續(xù)10年。

此外，世界衛(wèi)生組織還對(duì)在肯尼亞、坦桑尼亞、哥斯達(dá)黎加分別開(kāi)展的3項(xiàng)試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行了審查。

根據(jù)以上的一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為上述試驗(yàn)證據(jù)能夠表明，僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測(cè)到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對(duì)HPV-16/18感染的保護(hù)效率相似。

從中我們不難看出，世衛(wèi)組織所提倡的“一針制”，還存在著有待商榷的部分。

首先就是實(shí)驗(yàn)觀察期較短，數(shù)據(jù)的樣本還不夠豐富。在全球巨大的婦女基數(shù)下，世衛(wèi)組織的幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)組都只有千人左右的體量。

對(duì)此，默沙東總部媒體發(fā)言人就曾質(zhì)疑稱，單劑次方案或其他目前未獲監(jiān)管許可的方案還有巨大的數(shù)據(jù)缺口。

其次，HPV的感染路徑主要分為初始感染、持續(xù)感染和宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)齻€(gè)階段。目前已上市的HPV疫苗上市前臨床研究，均使用高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）作為主要臨床終點(diǎn)。

而世衛(wèi)組織的此次倡議以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果是以“HPV持續(xù)感染”為最終目的，并非主流認(rèn)可的宮頸癌或癌前病變。

國(guó)信證券醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)在研報(bào)中指出，本次世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略專家組審議的研究結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)提前，可能導(dǎo)致最終有效率的估計(jì)準(zhǔn)確度下降，同時(shí)單劑接種峰值及長(zhǎng)期抗體滴度均低于2/3劑次免疫程序，對(duì)宮頸癌長(zhǎng)期保護(hù)效力，仍需更多數(shù)據(jù)及更長(zhǎng)時(shí)間維度的持續(xù)跟蹤。

普及率過(guò)低亟待解決

正如前文所說(shuō)，世衛(wèi)組織的此次建議，似乎看起來(lái)“簡(jiǎn)單粗暴”，然而全球女性過(guò)低的HPV疫苗接種率，才是推動(dòng)世衛(wèi)組織這一切倡議的根本原因。

有業(yè)內(nèi)人士向觀察者網(wǎng)表示，推廣一針制，主要目的還是為了全球接種HPV疫苗的目標(biāo)，提高HPV疫苗的普及率。

事實(shí)上，特別是新冠大流行以來(lái)，HPV疫苗接種進(jìn)展緩慢。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，世界各國(guó)的HPV疫苗接種率遠(yuǎn)低于前述的90%的目標(biāo)。在2020年，全球完成2劑HPV疫苗人群的覆蓋率只占13%。

因此，我們可以看到，世界衛(wèi)生組織近年來(lái)頻繁提議，要將該標(biāo)準(zhǔn)提前。2014年，其建議將宮頸或肛門內(nèi)大于等于6個(gè)月的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)，來(lái)評(píng)估疫苗有效性。2016年，其建議將有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更改為持續(xù)感染。

目前，歐盟和日本等國(guó)家/地區(qū)已接受HPV持續(xù)感染作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)的研究結(jié)果。

世衛(wèi)組織助理總干事Nothemba(Nono)Simelela表示，HPV疫苗單劑量建議有可能使我們更快地實(shí)現(xiàn)到2030年讓90%的15歲女孩接種疫苗的目標(biāo)。

Nothemba(Nono)Simelela還提及，單劑量疫苗的選擇成本較低、資源密集度較低且更易于管理。它有助于減少用于追蹤女孩的第二劑疫苗的人力財(cái)力，并允許將財(cái)政和人力資源重新分配給其他衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。

由此可見(jiàn)，“一針制”不僅縮短了接種時(shí)間跨度，更能夠有效的減少財(cái)政負(fù)擔(dān)，成為了世衛(wèi)組織推行的首選。

國(guó)內(nèi)供需及覆蓋率仍面臨挑戰(zhàn)

雖然世衛(wèi)組織致力于將實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)提前，但由于國(guó)內(nèi)對(duì)于HPV疫苗的標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，一針制或許難以在國(guó)內(nèi)很快推行。

太平洋證券在研報(bào)中表示，世界衛(wèi)生組織曾建議以持續(xù)感染數(shù)據(jù)來(lái)替代CIN2作為臨床終點(diǎn)。建議的目的在于，可以減少HPV疫苗臨床試驗(yàn)的時(shí)間。但是我國(guó)藥監(jiān)出于對(duì)于安全性和保護(hù)力考慮，堅(jiān)持以CIN2為臨床終點(diǎn)，從而可以切實(shí)保證疫苗的保護(hù)效果。從這個(gè)角度而言，單針?lè)ū唤蛹{的可能性低。

目前，國(guó)內(nèi)一共有五款HPV疫苗產(chǎn)品，三款進(jìn)口、兩款國(guó)產(chǎn)，覆蓋2價(jià)、4價(jià)、9價(jià)疫苗。進(jìn)口產(chǎn)品分別為默沙東4價(jià)HPV疫苗佳達(dá)修4、葛蘭素史克(GSK)公司2價(jià)HPV疫苗、默沙東9價(jià)HPV疫苗佳達(dá)修。

國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品則有兩款，首個(gè)2價(jià)HPV疫苗來(lái)自萬(wàn)泰生物，獲批時(shí)間為2019年12月底，并于2020年5月在正式上市銷售。今年3月24日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，沃森生物子公司上海澤潤(rùn)的2價(jià)人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗正式獲批，成為國(guó)產(chǎn)第二款2價(jià)HPV疫苗。

業(yè)內(nèi)人士向觀察者網(wǎng)表示，如今HPV疫苗的緊缺，主要來(lái)自于供應(yīng)端與需求端的不平衡?！肮┙o端強(qiáng)調(diào)多針接種，加工供應(yīng)周期就會(huì)變長(zhǎng)”，“需求端又想要盡可能多打多存”，最終便拉長(zhǎng)了周期，“僧多粥少”，加劇了供需的不平衡。

據(jù)默沙東提供的研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)9-45歲女性總?cè)巳杭s3.2億人，其中9-19歲女性人群7500余萬(wàn)人，HPV疫苗接種需求基數(shù)大。而2018－2020年中國(guó)9－45歲適齡女性累計(jì)接種2159.74萬(wàn)劑次HPV疫苗，累計(jì)估算接種率為2.24%。

HPV疫苗的火熱，也加速了國(guó)內(nèi)公司的布局。其中，上海博唯擁有首個(gè)進(jìn)入三期臨床的國(guó)產(chǎn)9價(jià)HPV疫苗，康樂(lè)衛(wèi)士的3價(jià)HPV疫苗和9價(jià)HPV的三期臨床皆于2021年完成入組，瑞科生物的9價(jià)HPV疫苗也處于三期臨床階段。此外，沃森生物2021年報(bào)顯示，其9價(jià)HPV疫苗正在開(kāi)展三期臨床研究的各項(xiàng)前期準(zhǔn)備工作。

隨著英國(guó)歐盟等地區(qū)對(duì)一針制的認(rèn)可，HPV疫苗的接種標(biāo)準(zhǔn)或許會(huì)進(jìn)一步變化。但不能忽略的是，世衛(wèi)組織此次提議也有一個(gè)很重要的先決條件，它只適用于參與研究中的HPV疫苗產(chǎn)品。這也意味著，并非所有品牌、所有類型的HPV疫苗都可以用于單針接種。

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