但二十世紀(jì)六十年代，臨床醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新生兒的畸形比率異常升高，這些畸形兒多表現(xiàn)為四肢畸形，手和腳直接長(zhǎng)在軀干上，形似海豹，故稱為“海豹肢畸形”，即“海豹兒（seals children）”。不久，“海豹兒”相繼在英國(guó)、澳大利亞、加拿大、日本，以及巴西等其它國(guó)家出現(xiàn)，畸形種類(lèi)包括無(wú)肢、半肢、無(wú)手、無(wú)足或無(wú)指、缺耳、無(wú)眼等。

自此，不斷攀升的畸形兒出生率引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，“反應(yīng)?！钡母弊饔靡仓饾u浮出水面，1961年，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，指出“反應(yīng)停”可致嬰兒畸形，造成嬰兒四肢短小，形如海豹。

“反應(yīng)?！笔勾罅亢⒆映蔀椤昂１獌骸保ㄗ髡吖﹫D）

2010年一篇發(fā)表在《Science》上的論文，指出了沙利度胺的致畸機(jī)制?！吧忱劝贰笔且环N手性藥物，同時(shí)還是外消旋混合物，因此其本質(zhì)上是一種左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體的混合物。其右旋異構(gòu)體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應(yīng)，但是它的手性伙伴（左旋異構(gòu)體）卻具有致畸性，這也正是導(dǎo)致海豹兒的罪魁禍?zhǔn)住?

然而，當(dāng)時(shí)的科學(xué)界尚不知如此非常相似的兩個(gè)化合物在生物體內(nèi)會(huì)有如此巨大的差異；而且，以當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平也無(wú)法準(zhǔn)確辨別、分離這兩種化合物。

老藥已經(jīng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的檢驗(yàn)，安全性更有保障，為老藥尋找新用途比直接研發(fā)新藥物更加安全。

3.藥物產(chǎn)能問(wèn)題

如果某些藥物只能從動(dòng)物、植物為原料生產(chǎn)，而這些動(dòng)植物還是保護(hù)動(dòng)物，就會(huì)涉及到原料不足，產(chǎn)量受限的問(wèn)題。

如果藥物可以完全化學(xué)合成，則很容易大規(guī)模生產(chǎn)。

4.價(jià)格問(wèn)題

目前受到熱捧的阿茲夫定，，一瓶為330元（1mg*35片）輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）的則高達(dá)3000元每盒，對(duì)于普通人來(lái)說(shuō)，也是一筆不小的負(fù)擔(dān)。

2021年，居民醫(yī)?；鹗杖?724.48億元，支出9296.37億元，分別比上年增長(zhǎng)6.7%、13.9%。

城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)人均支出921元，如果一個(gè)藥物不能足夠便宜，就無(wú)法全面推廣。

病毒持續(xù)進(jìn)化，可能發(fā)展出耐藥性

生物通過(guò)遺傳、突變、自然選擇不斷進(jìn)化，新冠病毒為正鏈RNA病毒，容易發(fā)生突變。

1.突變

病毒的突變（Mutation）是指基因組中核酸堿基的化學(xué)變化。在一次感染中，一個(gè)病毒要增殖上百萬(wàn)次，增殖過(guò)程中復(fù)制發(fā)生異常就會(huì)造成突變，可以是一個(gè)核苷酸的改變，也可為上百上千個(gè)核苷酸的缺失或易位。

突變是概率事件。新冠屬于RNA病毒，RNA病毒不穩(wěn)定，病毒復(fù)制中的自然突變率0.0001～0.000001。

各類(lèi)病毒的突變率，其中RNA病毒屬突變率較高的一類(lèi)（作者供圖）

基因決定性狀，大部分突變讓病毒失活，少量突變會(huì)讓病毒活下來(lái)并具備新特性。新特性有的可以幫助病毒取得傳播優(yōu)勢(shì)，有的會(huì)帶來(lái)劣勢(shì)。

2.疫情發(fā)展時(shí)間越長(zhǎng)，新冠病毒的基因組越豐富

下圖為新冠進(jìn)化樹(shù)，可見(jiàn)隨著時(shí)間的推移，新冠基因組越來(lái)越豐富。

新冠進(jìn)化樹(shù)（作者供圖）

目前病毒突變很快，BA.1一年可以突變7次左右。

已有多種新冠毒株具備耐藥性（作者供圖）

3.選擇壓（自然選擇）的概念

選擇壓是進(jìn)化生態(tài)學(xué)中的概念，指外界環(huán)境施加給物種演化方向的壓力，不同的外在壓力導(dǎo)致物種向不同方向演化。

假如：一個(gè)基因的選擇壓為0.001（可以理解為每1000個(gè)個(gè)體會(huì)多死亡1個(gè)），那么一個(gè)頻率為0.001%的顯性基因只要16100個(gè)世代就可增加到99%的頻率。

選擇壓對(duì)物種進(jìn)化的影響（作者供圖）

病毒進(jìn)化過(guò)程中，抗體充當(dāng)主要選擇壓，將老毒株逐漸淘汰掉，留下具備免疫突破能力的新毒株。

由于大量感染人群存在，病毒基因組已經(jīng)高度豐富，產(chǎn)生某種耐藥毒株的概率很大。如果普遍使用某種藥物，藥物會(huì)構(gòu)成選擇壓，會(huì)將有耐藥性的毒株篩選出來(lái)。

所以，如果在不能清零的環(huán)境下大量使用某種藥物，新突變毒株可以讓藥效顯著下降。

如果能夠清零，則突變出的耐藥毒株可以被完全“悶死”，無(wú)法繼續(xù)傳播，藥物在下次疫情中依舊有效。

用藥注意事項(xiàng)

1.嚴(yán)禁超說(shuō)明書(shū)劑量使用

有些患者發(fā)燒后著急退燒，試圖通過(guò)增加藥量來(lái)加速發(fā)揮藥效，這是錯(cuò)誤的。過(guò)量服用退燒藥可能導(dǎo)致內(nèi)出血、肝臟損害、腎臟損害、皮膚過(guò)敏、骨髓抑制等，有時(shí)候會(huì)很?chē)?yán)重。

2.多種藥物混合使用可能導(dǎo)致過(guò)量服藥

多種感冒藥的復(fù)方制劑含有對(duì)乙酰氨基酚，如感冒靈顆粒和維C銀翹片。有的人發(fā)燒后同時(shí)使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒靈顆粒和維C銀翹片，藥物過(guò)量引發(fā)肝腎損傷。

以上藥物盡量不要聯(lián)合使用，選用一種即可，且一天內(nèi)服用不要超過(guò)4次，每次用藥間隔6小時(shí)。

3.每一種藥物只能匹配特定的病情階段

根據(jù)新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引（更新版），阿茲夫定可治療普通型COVID-19成年患者。

下圖為《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標(biāo)準(zhǔn)：

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第九版規(guī)定的分型標(biāo)準(zhǔn)（作者供圖）

如果病情已經(jīng)發(fā)展到重癥，病情的主要矛盾已經(jīng)由抗病毒轉(zhuǎn)移到呼吸衰竭，而重癥階段的治療重點(diǎn)是糾正呼吸衰竭，避免呼吸衰減發(fā)展到多臟器衰竭。

在這個(gè)階段，繼續(xù)使用阿茲夫定等藥物不能改善病情，只能就醫(yī)才能妥善處置。

4.建議適量購(gòu)藥

近期疫情蔓延，多地也出現(xiàn)了搶購(gòu)藥品的風(fēng)潮，布洛芬、泰諾等緊俏藥早已搶購(gòu)一空。但藥物有保質(zhì)期，建議適量購(gòu)藥，給有需要的人多留一些必要的藥品。

一些人因恐慌而過(guò)量搶購(gòu)、囤積藥物（作者供圖）

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