【文/觀察者網(wǎng)專欄作者 邱溱】

從阿茲夫定到輝瑞Paxlovid，隨著近日國(guó)內(nèi)疫情加劇，新冠特效藥也受到關(guān)注和追捧。但特效藥到底有多“特效”？有了新冠藥就可以高枕無(wú)憂了嗎？

病毒復(fù)制的機(jī)理

在分析特效藥效力之前，我們先來(lái)看看新冠病毒的病理機(jī)制。畢竟知彼知己才能百戰(zhàn)不殆。

新冠病毒是一種具有包膜的單正鏈RNA病毒，它由病毒RNA（遺傳物質(zhì)）和四種結(jié)構(gòu)蛋白組成。

新冠病毒結(jié)構(gòu)示意圖（作者供圖）

刺突蛋白全稱為spike glycoprotein，位于新冠病毒最外層，像一個(gè)個(gè)突起的“皇冠”。新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個(gè)單體中約有1300多個(gè)氨基酸，其中300多個(gè)氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（RBD），即S蛋白與人體細(xì)胞ACE2相聯(lián)結(jié)的地方。

ACE2全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。是一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，也可調(diào)節(jié)各器官的血流量。例如吃完飯后，胃部需要更多的血流量，就會(huì)增加血液供給。

刺突蛋白（Spike protein, S）主要負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞的受體（ACE2）結(jié)合，介導(dǎo)病毒的入侵。

在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，會(huì)分解釋放（下圖中的Uncoating）出病毒RNA，病毒RNA一邊進(jìn)行復(fù)制（Replication），一邊借助細(xì)胞器翻譯合成（Translation）蛋白質(zhì)。

RNA借由宿主細(xì)胞中的核糖體翻譯成為兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab（半成品蛋白質(zhì)，沒有功能）。

這兩條多聚蛋白，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆裝再重組，以形成具有功能的結(jié)構(gòu)蛋白。

新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞后的反應(yīng)（作者供圖）

隨后，蛋白質(zhì)和RNA再組裝（Assembly），形成新的病毒顆粒，最后再釋放（Release）到細(xì)胞外。

完成復(fù)制后，一部分病毒去感染其他細(xì)胞，另一部分病毒可能從呼吸道等處釋放到外界，進(jìn)而感染其他個(gè)體。

幾種藥物對(duì)抗病毒的機(jī)理

1.輝瑞Paxlovid通過(guò)抑制病毒的蛋白酶活性，來(lái)阻斷病毒在人體內(nèi)的復(fù)制

冠狀病毒的復(fù)制過(guò)程中，RNA先編碼出一個(gè)大的多聚前體蛋白，然后在3CL蛋白酶參與下，蛋白水解產(chǎn)生功能蛋白。

如果能干擾3CL蛋白酶，就可以阻止病毒復(fù)制。

2.默克的莫諾拉韋（Molnupiravir）是核糖核苷類似物

莫諾拉韋在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌共《净钚缘奈镔|(zhì)，稱之為NHC（核糖核苷類似物 β-d-N4-羥基胞苷），NHC可以進(jìn)一步被體內(nèi)的酶磷酸化而生成干擾病毒RNA的物質(zhì)，與病毒RNA競(jìng)爭(zhēng)性地來(lái)結(jié)合RNA聚合酶，如滲入新冠病毒RNA而導(dǎo)致病毒產(chǎn)生錯(cuò)誤突變，最終生成不正常的病毒蛋白質(zhì)，讓病毒無(wú)法存活。

3.阿茲夫定是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制劑

該藥物可以阻止病毒復(fù)制，目前是HIV用藥。根據(jù)新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學(xué)指引（更新版），該藥物可治療普通型 COVID-19 成年患者。具體副作用應(yīng)當(dāng)查看說(shuō)明書。

4.NMT5的作用機(jī)理為，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞

據(jù)2022年9月29日發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上的論文，美國(guó)斯克利普斯研究所的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種名為NMT5的新藥，可使新冠病毒“自斷生路”。

當(dāng)病毒在體內(nèi)傳播時(shí)，NMT5能緊密地附著在新冠病毒顆粒上；當(dāng)病毒靠近ACE2來(lái)感染一個(gè)細(xì)胞時(shí)，NMT5會(huì)向受體添加一個(gè)“硝基基團(tuán)”。當(dāng)ACE2以這種方式被修飾時(shí)，它的結(jié)構(gòu)會(huì)暫時(shí)發(fā)生變化——大約12小時(shí)，這樣新冠病毒就不能再與其結(jié)合，從而避免了感染。

5.熊去氧膽酸可以降低人體細(xì)胞的ACE2表達(dá)，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞

熊去氧膽酸（簡(jiǎn)稱UDCA）即3α，7β-二羥基膽烷酸，是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構(gòu)體。

熊去氧膽酸分子結(jié)構(gòu)圖（作者供圖）

2022年12月5日，英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了一篇題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文。

該研究顯示，一種治療肝病的藥物熊去氧膽酸（UDCA）可以在一定時(shí)間內(nèi)關(guān)閉人體細(xì)胞表面的一部分ACE2受體，減少了病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門。

熊去氧膽酸減少病毒進(jìn)入的原理示意圖（作者供圖）

理論上說(shuō)，患者體內(nèi)的病毒載量越高，則癥狀越重，關(guān)閉部分細(xì)胞通道可以顯著降低病毒的復(fù)制效率。

但該藥物還沒有經(jīng)過(guò)針對(duì)新冠的完整臨床試驗(yàn)，盲目使用存在風(fēng)險(xiǎn)。

新藥物用于抗疫的幾個(gè)問(wèn)題

1.藥物需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的研發(fā)周期

輝瑞Paxlovid的前體PF-00835231是2002年開始為非典研發(fā)的，由于非典疫情結(jié)束，所以停止了后續(xù)開發(fā)。在新冠疫情爆發(fā)后，又經(jīng)過(guò)了一年多的研發(fā)，2021年11月，該藥品才上市。

一個(gè)藥物走通原理，完成后續(xù)研發(fā)至少需要2-3年的時(shí)間，再考慮到臨床試驗(yàn)和工業(yè)化生產(chǎn)，需要的時(shí)間更長(zhǎng)了。

2.藥物副作用需要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證

1953年，瑞士諾華制藥（Novatis）的前身Ciba藥廠為了開發(fā)新型抗菌藥合成了沙利度胺，德國(guó)的格蘭泰公司（Grunenthal）接過(guò)此藥，并開始著力研究沙利度胺的鎮(zhèn)靜催眠作用，并發(fā)現(xiàn)其能有效的抑制孕婦晨吐。

1957年，格蘭泰集團(tuán)打著“無(wú)毒副作用”的旗號(hào)將“反應(yīng)?！保ㄍㄓ妹忱劝罚瘜W(xué)名肽胺哌啶酮）率先推向歐洲市場(chǎng)，該藥物一經(jīng)上市就獲得市場(chǎng)巨大反響，不到一年時(shí)間，“反應(yīng)?！痹谌毡?、澳大利亞、新西蘭、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共計(jì)46個(gè)國(guó)家風(fēng)靡一時(shí)，不計(jì)其數(shù)的孕婦使用該藥物緩解妊娠反應(yīng)。