面對迅猛發(fā)展的新冠疫情，中國亟需高效抗新冠病毒藥物。盡管美國輝瑞公司的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）和國產(chǎn)原研藥阿茲夫定早已獲得應(yīng)急附條件批準(zhǔn)治療新冠病毒感染（Covid-19），但或由于供應(yīng)不足，或由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)，其遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。

北京時(shí)間12月29日凌晨，國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）在線發(fā)表了一項(xiàng)中國非劣效性Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（NCT05341609），其結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物Paxlovid（4天vs. 5天；風(fēng)險(xiǎn)比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36），且不良事件更少。

論文截圖。圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

這項(xiàng)試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授和中國工程院院士、上海瑞金醫(yī)院院長寧光牽頭，在7家上海醫(yī)院開展，這是奧密克戎（Omicron）變異株流行期間首個(gè)針對Covid-19患者開展的國產(chǎn)口服抗病毒藥物“頭對頭”Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

據(jù)NEJM獨(dú)家授權(quán)的“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”微信公眾號(hào)稱，這是《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的首個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，其“在今年3-5月的上海極度困難時(shí)期高質(zhì)量完成，尤為難能可貴”。

此次發(fā)表由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授，瑞金醫(yī)院寧光院士、徐懿萍教授、謝青教授作為共同通訊作者，以及瑞金醫(yī)院曹竹君、高衛(wèi)益，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院包紅、上海公共衛(wèi)生臨床中心馮海燕、仁濟(jì)醫(yī)院梅舒雅作為共同第一作者。

據(jù)瑞金醫(yī)院副院長趙任介紹，入組的新冠病人來自于瑞金醫(yī)院北部院區(qū)定點(diǎn)醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院負(fù)責(zé)運(yùn)營管理的各大方艙。

12月29日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院發(fā)文稱，“瑞金醫(yī)院寧光院長領(lǐng)銜指揮團(tuán)隊(duì)，連續(xù)3個(gè)多月駐守醫(yī)院運(yùn)管指揮中心，白天進(jìn)行全院人員、物資、設(shè)備、空間等所有醫(yī)療資源的統(tǒng)籌調(diào)配；每天晚上8點(diǎn)雷打不動(dòng)地開展VV116臨床試驗(yàn)進(jìn)展線上會(huì)議。”

中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院丁健教授表示，“抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺(tái)二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實(shí)施疫情更加科學(xué)精準(zhǔn)防控，更加需要加強(qiáng)抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲(chǔ)備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖?、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當(dāng)前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用?！?

首個(gè)國產(chǎn)靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑

據(jù)君實(shí)生物介紹，VV116是中國首個(gè)國產(chǎn)靶向新冠病毒核糖核酸聚合酶（RdRp）的小分子藥物抑制劑，可抑制新冠病毒在人體內(nèi)的復(fù)制。VV116基于瑞德西韋（Remdesivir）的母體核苷（GS-441524）結(jié)構(gòu)改造而來。瑞德西韋源自美國吉利德科學(xué)公司，是美國首個(gè)正式獲批用于治療新冠的藥物。但其最初的開發(fā)目標(biāo)是針對丙肝病毒，具有肝臟靶向性，而肺部才是新冠治療的關(guān)鍵。因此，中國科學(xué)院上海藥物研究所沈敬山研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對GS-441524進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并最終篩選出VV116（編者注：2021年9月在《自然》子刊Cell Research上發(fā)文）。

VV116由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、中國科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）、上海臨港實(shí)驗(yàn)室、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司和上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司（688180.SH，01877.HK）共同研發(fā)。君實(shí)生物與旺山旺水共同承擔(dān)該藥物在全球?qū)用娴呐R床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。

君實(shí)生物12月29日發(fā)文稱，臨床前研究顯示，VV116對新冠病毒原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，并在I期臨床研究中表現(xiàn)出令人滿意的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。一項(xiàng)初步的小規(guī)模研究證實(shí)，與常規(guī)治療相比，在新冠病毒（SARS-CoV-2）首次檢測為陽性后5天內(nèi)接受VV116治療的患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短。據(jù)其介紹，2021年，VV116已在烏茲別克斯坦獲得批準(zhǔn)用于中/重度Covid-19患者的治療。

此前，2022年3月16日，藥學(xué)領(lǐng)域知名期刊《Acta Pharmacologica Sinica》發(fā)表了VV116的3項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所王震研究員、上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院劉罡一主任為共同通訊作者。

其中，研究1（NCT05227768）和研究2（NCT05201690）為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增研究，旨在評(píng)估在健康受試者中單次和多次遞增口服VV116的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征；研究3（NCT05221138）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、3周期、交叉研究，旨在觀察飲食對健康受試者口服VV116后藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。

在2021年11月至2022年1月間，3項(xiàng)研究共納入86名符合標(biāo)準(zhǔn)的成年健康受試者，研究1納入38名受試者，研究2納入36名受試者，研究3納入12名受試者。研究結(jié)果顯示，VV116口服后吸收迅速，重復(fù)給藥可維持有效抗病毒濃度，可在空腹或普通飲食條件下口服用藥。

多項(xiàng)指標(biāo)對照顯示效果不劣于Paxlovid

此次NEJM上發(fā)表的研究，是一項(xiàng)多中心、單盲（研究者保持盲態(tài)）、隨機(jī)、對照的III期臨床試驗(yàn)（NCT05341609），該試驗(yàn)于2022年4月4日至5月2日期間，在上海的7家新冠病毒定點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)合開展，共納入822例確診為伴有進(jìn)展為高風(fēng)險(xiǎn)的輕度至中度COVID-19成人患者，最終，共有771例患者接受了VV116或Paxlovid的治療。

研究將這些患者按照1:1 的比例分配至——

1.VV116 治療組：

口服，第1天600mg，每12小時(shí)給藥一次，第2~5天300mg，每12小時(shí)給藥一次，持續(xù)治療5天；

2.奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物治療組：

口服，第1~5天，奈瑪特韋片300mg和利托那韋片100mg，每12小時(shí)給藥一次，持續(xù)治療5天。

這些患者的中位年齡為53歲（范圍：18-94），其中女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強(qiáng)針，77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受了VV116或Paxlovid治療?；颊咧凶畛Ｒ姷母唢L(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡≥60歲（37.7%）、心血管疾病（包括高血壓）（35.1%）、肥胖或超重BMI≥25（32.9%）、目前吸煙（12.5%）和糖尿病（10.1%）。

該研究的主要終點(diǎn)是從隨機(jī)分組至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間，“持續(xù)臨床恢復(fù)”被定義為連續(xù)2天緩解所有與Covid-19相關(guān)的癥狀。次要療效終點(diǎn)包括截至第28天進(jìn)展為重度/危重COVID-19或任何原因的死亡的患者比例，COVID-19相關(guān)癥狀評(píng)分和世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床進(jìn)展量表評(píng)分變化、至目標(biāo)癥狀持續(xù)消失的時(shí)間、SARS-CoV-2核酸檢測陰性的時(shí)間等。安全性終點(diǎn)包括不良事件和嚴(yán)重不良事件。