本期專(zhuān)家：

黃波（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng)、免疫學(xué)系常務(wù)副主任，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和學(xué)者特聘教授、博士生導(dǎo)師，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)）

截至目前，新型冠狀病毒感染已導(dǎo)致6萬(wàn)多人出現(xiàn)感染性肺炎，上千的病人喪失生命。無(wú)論是政府部門(mén)、科研團(tuán)隊(duì)還是普通民眾，大家都在期盼抗體藥物的出現(xiàn)，而從SARS期間直接收集痊愈患者的血清治療重癥患者的實(shí)踐，直接折射出抗體對(duì)于治療此類(lèi)感染疾病的重要性。

誠(chéng)然，抗體是機(jī)體對(duì)抗病毒感染最重要的武器之一，針對(duì)病毒的中和性抗體（英文名稱(chēng)neutralizing antibody）一旦產(chǎn)生，不但量大而且持久，從而高度有效地阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而病毒不能進(jìn)入細(xì)胞，就不能繁殖、擴(kuò)增，細(xì)胞外的病毒就會(huì)逐漸自身分解，抗體神奇之處也就在于此。

如果將滅活的病毒顆粒直接注射體內(nèi)，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)病毒的抗體，這便是傳統(tǒng)的疫苗，產(chǎn)生預(yù)防接種的效果，當(dāng)前新冠病毒的疫苗研發(fā)，也是遵循這一基本原理。

然而，只要機(jī)體產(chǎn)生出抗體，就能控制住病毒，這種想法可能僅僅是一種錯(cuò)覺(jué)，真實(shí)情況遠(yuǎn)非如此，有些抗體甚至可以促進(jìn)新冠肺炎發(fā)展。那么，這是危言聳聽(tīng)，還是具有科學(xué)道理？一個(gè)事實(shí)是，許多新冠肺炎重癥患者體內(nèi)先前抗體已產(chǎn)生，為什么這些抗體不能控制住病毒？這是由于抗體的復(fù)雜性所導(dǎo)致。

相同病毒與多種抗體生成

機(jī)體有20種氨基酸，化學(xué)共價(jià)鍵將一個(gè)一個(gè)的氨基酸連接在一起，形成長(zhǎng)鏈，這就是通常所說(shuō)的蛋白質(zhì)?？贵w是一種蛋白質(zhì)分子，呈現(xiàn)樹(shù)杈樣Y字型結(jié)構(gòu)，樹(shù)杈部分識(shí)別、結(jié)合抗原（通常是異己的蛋白質(zhì)）。自然界存在各種各樣的異己蛋白質(zhì)，抗體要識(shí)別它們，其樹(shù)杈部分也相應(yīng)是各種各樣的（生物學(xué)上稱(chēng)樹(shù)杈部分為抗體的可變區(qū)），乃至形成各種各樣的抗體，但這些不同的抗體的樹(shù)干部分基本是相同的（生物學(xué)上稱(chēng)之為抗體的恒定區(qū)）。

新型冠狀病毒的核酸物質(zhì)RNA位于核心，被核衣殼蛋白包裹，再外面是一層包膜，包膜上有spike蛋白（放大后形狀類(lèi)似釘子）、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了這些維持病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)外，病毒的核酸遺傳物質(zhì)還可以指導(dǎo)不參與病毒結(jié)構(gòu)的其它病毒蛋白的生成（這些病毒蛋白質(zhì)存在于被感染的細(xì)胞中，不存在于病毒顆粒中）。所有這些病毒蛋白質(zhì)都是異己的蛋白質(zhì)，對(duì)于任何一種異己的蛋白質(zhì)，機(jī)體都有可能產(chǎn)生專(zhuān)門(mén)針對(duì)它的抗體。因此，新型冠狀病毒感染人群，個(gè)體體內(nèi)可以產(chǎn)生多種不同的針對(duì)病毒的抗體。

大部分抗體缺乏抗病毒效應(yīng)

既然機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)病毒的多種抗體，那么每種抗體是否都發(fā)揮抗病毒的保護(hù)作用？答案是否定的。

抗體要發(fā)揮抗病毒的作用，前提條件是抗體要識(shí)別并結(jié)合病毒顆粒。但是，非結(jié)構(gòu)的病毒蛋白不存在于病毒顆粒中（存在于被感染的細(xì)胞內(nèi)），因此，針對(duì)這一大類(lèi)病毒蛋白質(zhì)的抗體，其實(shí)是沒(méi)有抗病毒作用的。

那么，抗體針對(duì)存在病毒顆粒中的蛋白質(zhì)（所謂針對(duì)，通俗講就是一個(gè)蘿卜一個(gè)坑，這種抗體特異性地結(jié)合這種蛋白質(zhì)），是否就有抗病毒作用？答案是，只有針對(duì)病毒表面蛋白質(zhì)的抗體才可能產(chǎn)生抗病毒的效果。

新型冠狀病毒表面是一層包膜，針對(duì)包膜里面的病毒蛋白質(zhì)，抗體無(wú)法接觸到，因此，這部分抗體也不具有抗病毒的效應(yīng)。

總之，病毒顆粒感染機(jī)體后，體內(nèi)可產(chǎn)生針對(duì)病毒蛋白質(zhì)的多種不同的抗體，但大多數(shù)抗體其實(shí)沒(méi)有抗病毒的作用，只有識(shí)別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體，才可能有抗病毒作用。

有效抗體抗病毒的作用方式

識(shí)別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體，能夠產(chǎn)生抗病毒作用，那么這些抗體發(fā)揮作用的途徑又是如何？

冠狀病毒顆粒致病是通過(guò)病毒顆粒表面spike蛋白（釘子蛋白）與肺部上皮細(xì)胞表面的一種稱(chēng)為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的蛋白質(zhì)結(jié)合，ACE2隨后發(fā)生形狀結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并利用細(xì)胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂類(lèi)分子，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)合成新的病毒顆粒，這些新的病毒顆粒釋放到細(xì)胞外，利用同樣的方式，感染周?chē)５募?xì)胞。針對(duì)spike蛋白的抗體，結(jié)合病毒顆粒表面的spike蛋白，阻斷spike蛋白與ACE2的結(jié)合，這也就阻斷了病毒進(jìn)入細(xì)胞。這種針對(duì)spike蛋白的抗體，就是所謂的中和性抗體。中和性抗體通過(guò)阻止病毒入侵細(xì)胞，而發(fā)揮保護(hù)作用，是抗體發(fā)揮抗病毒效應(yīng)的主要力量。冠狀病毒表面還有包膜蛋白以及膜蛋白，但是這兩種蛋白質(zhì)可能并不介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞，因此，抗體與包膜蛋白或者膜蛋白結(jié)合，可能不影響病毒進(jìn)入細(xì)胞，但是如果這種結(jié)合影響到spike蛋白的構(gòu)象（三維空間結(jié)構(gòu)），使得spike蛋白與ACE2不能很好結(jié)合，則可以妨礙病毒進(jìn)入細(xì)胞（這種情況的可能性偏低）。針對(duì)包膜蛋白或者膜蛋白的抗體，其與病毒表面的相應(yīng)蛋白結(jié)合后，即便不影響spike蛋白介導(dǎo)病毒進(jìn)入肺上皮細(xì)胞，但是卻可以介導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)病毒顆粒的吞噬。這是由于吞噬細(xì)胞表面有特定的蛋白質(zhì)（稱(chēng)為Fc受體），能夠識(shí)別抗體的樹(shù)干部分，即恒定區(qū)。這樣抗體，通過(guò)其可變區(qū)與病毒結(jié)合，通過(guò)其恒定區(qū)與吞噬細(xì)胞結(jié)合，從而大大促進(jìn)了吞噬細(xì)胞對(duì)病毒顆粒的吞噬，而被吞噬的病毒在吞噬細(xì)胞內(nèi)被分解清除。

綜上，抗體發(fā)揮作用的途徑分為兩類(lèi)：中和性表面抗體與病毒結(jié)合阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞（御敵于國(guó)門(mén)外）；非中和性表面抗體與病毒結(jié)合，介導(dǎo)免疫細(xì)胞吞噬、清除病毒（殺敵于國(guó)門(mén)內(nèi)）。

抗體抗病毒不利的方面

非中和性表面抗體與病毒結(jié)合，介導(dǎo)免疫細(xì)胞吞噬，這種免疫細(xì)胞主要就是巨噬細(xì)胞（人體內(nèi)專(zhuān)職的吞噬細(xì)胞）。巨噬細(xì)胞將病毒吞入后，病毒顆粒被包裹在一種稱(chēng)為內(nèi)吞體的囊泡里面，隨后內(nèi)吞體離開(kāi)細(xì)胞表面向細(xì)胞中心移動(dòng)，在此過(guò)程中與一種稱(chēng)為溶酶體的囊泡融合，而溶酶體內(nèi)含有各種各樣的水解酶，能夠水解病毒，從而消滅了病毒。

但在免疫系統(tǒng)進(jìn)化出這樣一種抗病毒的機(jī)制的同時(shí)，病毒也在進(jìn)化，在利用一切手段逃過(guò)吞噬殺傷。其中一種機(jī)制是，在內(nèi)吞體與溶酶體融合之前，病毒就逃離內(nèi)吞體。如何逃離呢？?jī)?nèi)吞體包裹病毒后，內(nèi)吞體囊腔內(nèi)液體逐漸酸化（pH值降低），病毒可以借助酸化而脫去最外層的包膜，裸露出病毒核酸，并順勢(shì)將病毒核酸從內(nèi)吞體中轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞漿中，在細(xì)胞漿中病毒核酸可以進(jìn)行復(fù)制，形成新的病毒顆粒并被釋放至細(xì)胞外。這樣，病毒借助表面抗體，將免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《镜闹虚g體，以逃逸免疫殺傷。

病毒在巨噬細(xì)胞的胞內(nèi)擴(kuò)增可能還不是最糟糕的事情，更壞的是，病毒有可能通過(guò)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥風(fēng)暴。

新型冠狀病毒對(duì)肺部細(xì)胞的損傷，一般不會(huì)直接導(dǎo)致病人的死亡，導(dǎo)致病人死亡的主要原因是非特異性的免疫細(xì)胞過(guò)度激活，釋放出大量促炎因子，典型如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等，形成所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴，學(xué)名為細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）。CRS的病理?yè)p傷主要表現(xiàn)在毛細(xì)血管。毛細(xì)血管管壁是由單層血管內(nèi)皮細(xì)胞排列而成，內(nèi)皮細(xì)胞之間縫隙小的僅1-2納米，大的也只是5-8納米，這是由于內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相接壤部分，其表面均有眾多的連接蛋白，彼此緊密連接，從而導(dǎo)致如此小的縫隙。但是上述的促炎因子作用于肺組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得內(nèi)皮細(xì)胞表面不再表達(dá)或者大大降低連接蛋白的數(shù)量，這樣內(nèi)皮細(xì)胞間的縫隙，一下子變得非常大，毛細(xì)血管內(nèi)的血液就從增大的縫隙間流出，填充肺泡，這就是炎癥風(fēng)暴。

那么，引發(fā)炎癥風(fēng)暴的細(xì)胞因子究竟是由什么樣的免疫細(xì)胞所釋放？巨噬細(xì)胞是罪魁禍?zhǔn)住?/strong>巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的一線(xiàn)防御細(xì)胞，數(shù)量眾多。病毒感染巨噬細(xì)胞，能夠迅速激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，但當(dāng)病毒在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量繁殖時(shí)，巨噬細(xì)胞的激活就格外強(qiáng)烈，能夠釋放超量的促炎因子，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

總之，對(duì)于新冠肺炎，太多希望寄托于抗體，但抗體并非一般理解的那樣簡(jiǎn)單，即機(jī)體只要有了抗體就能夠?qū)⒉《厩宄?strong>對(duì)于抗體的復(fù)雜性，甚至對(duì)疾病加重的一面，我們需要有足夠的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，這對(duì)于疫苗研發(fā)也有重要的指導(dǎo)意義，因?yàn)榻臃N疫苗目的是讓機(jī)體產(chǎn)生抗體，其實(shí)是要產(chǎn)生針對(duì)病毒顆粒表面蛋白的中和抗體。將疫苗接種機(jī)體，產(chǎn)生抗體很容易，但是要產(chǎn)生這種保護(hù)性中和抗體卻很不容易，這給疫苗研發(fā)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，我們應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度，開(kāi)展深入細(xì)致的工作。