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上海藥物所開發(fā)抗新冠肺炎藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)及虛擬篩選網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用平臺(tái)
最后更新: 2020-05-09 08:26:40據(jù)中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所網(wǎng)站消息,近日,《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)發(fā)表了中科院上海藥物研究所開發(fā)的基于互聯(lián)網(wǎng)的抗新冠肺炎(COVID-19)藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)及虛擬篩選平臺(tái)(D3Targets-2019-nCoV)的介紹文章。該平臺(tái)既可以為活性化合物預(yù)測(cè)潛在的作用靶標(biāo),也可開展基于多靶標(biāo)多位點(diǎn)的藥物虛擬篩選,有望推動(dòng)抗COVID-19藥物的快速研發(fā)。
由于新冠病毒(SARS-CoV-2)的感染和復(fù)制過程不僅依賴于病毒自身蛋白質(zhì),也涉及一系列宿主蛋白質(zhì),因此這些蛋白質(zhì)都有可能成為開發(fā)抗新冠肺炎的藥物靶標(biāo)。為此,科研人員一方面根據(jù)已公布的SARS-CoV-2全基因組序列,利用生物信息學(xué)、同源建模、PDB庫(kù)下載等方法,獲得了20種新冠病毒自身編碼的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu);另一方面通過文獻(xiàn)調(diào)研收集了22種與病毒侵入、復(fù)制和釋放相關(guān)的人源蛋白,并通過PDB庫(kù)下載、同源建模、從頭建模等方法獲得了三維結(jié)構(gòu)。
在獲得的42個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,研究人員進(jìn)一步運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋、分子動(dòng)力學(xué)模擬、潛在藥物結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)等方法獲得了這42個(gè)蛋白質(zhì)的69個(gè)不同的構(gòu)象和 557個(gè)可能的藥物結(jié)合口袋,并由此開發(fā)出了D3Targets-2019-nCoV網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用平臺(tái)(圖1)。該平臺(tái)主要有兩個(gè)功能:一是針對(duì)在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的活性化合物,預(yù)測(cè)其可能的靶標(biāo)蛋白,幫助理解藥物的作用機(jī)制,以促進(jìn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和新藥研發(fā);二是可以選擇與病毒侵入、復(fù)制和釋放相關(guān)的病毒蛋白和人源蛋白靶標(biāo),開展多靶標(biāo)、多構(gòu)象、多結(jié)合位點(diǎn)的藥物虛擬篩選,預(yù)測(cè)潛在的抗COVID-19活性化合物,以獲得作用機(jī)制更加豐富的先導(dǎo)化合物。
圖1. D3Targets-2019-nCoV的輸入界面(A)和輸出界面(B)
該平臺(tái)具有多構(gòu)象、多位點(diǎn)分子對(duì)接的獨(dú)特功能,這得益于研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事的基礎(chǔ)研究積累。多構(gòu)象的產(chǎn)生使用了他們開發(fā)的高效分子動(dòng)力學(xué)模擬新方法NUMD(J. Phys. Chem. B, 2013)及vsREMD(Biophys. J., 2020),這種方法能在蛋白質(zhì)構(gòu)象空間高效采集可用于藥物研發(fā)的可藥性構(gòu)象(圖2)。蛋白質(zhì)上潛在藥物結(jié)合位點(diǎn)的探索則運(yùn)用了團(tuán)隊(duì)發(fā)展的成藥性結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)新方法D3Pockets(J. Chem. Inf. Model.,2019),可對(duì)蛋白質(zhì)在構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程中的口袋變化進(jìn)行分析,以探尋具有高穩(wěn)定性、強(qiáng)相關(guān)性的正構(gòu)或別構(gòu)口袋(圖3)。這些新方法的應(yīng)用成功地實(shí)現(xiàn)了多靶標(biāo)、多構(gòu)象、多位點(diǎn)的對(duì)接策略,預(yù)期可降低對(duì)接結(jié)果的假陰性率,提高藥物發(fā)現(xiàn)的成功率。
圖2. NUMD方法預(yù)測(cè)的S蛋白的多構(gòu)象結(jié)果
圖3. SARS-CoV-2 主蛋白酶上口袋的穩(wěn)定性
該平臺(tái)具有多方面的功能應(yīng)用場(chǎng)景,如:(1)多靶標(biāo)藥物的靶標(biāo)預(yù)測(cè);(2)老藥/活性化合物的靶標(biāo)預(yù)測(cè);(3)靶向特定蛋白質(zhì)的多構(gòu)象虛擬篩選;(4)化合物與指定靶標(biāo)的結(jié)合模式預(yù)測(cè);(5)用戶可以從網(wǎng)站上免費(fèi)下載蛋白模型,用于進(jìn)一步的分子動(dòng)力學(xué)模擬、藥物設(shè)計(jì)、構(gòu)效關(guān)系研究等。同時(shí),研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,只根據(jù)最高對(duì)接打分來(lái)判斷靶標(biāo)并不總是可靠的,需要綜合考慮對(duì)接打分、對(duì)接結(jié)合模式和蛋白功能等多方面因素,從而選出最可能的結(jié)果。該團(tuán)隊(duì)也開展了應(yīng)用研究,預(yù)測(cè)奈非那韋可能具有抗新冠病毒的活性(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.27.921627v1)。
D3Targets-2019-nCoV網(wǎng)站會(huì)在未來(lái)定期更新其靶標(biāo)蛋白、蛋白質(zhì)構(gòu)象、可藥性結(jié)合位點(diǎn)等數(shù)據(jù),用戶可免費(fèi)訪問D3Targets-2019-nCoV網(wǎng)站,注冊(cè)并提交任務(wù)。截止2020年5月3日,該網(wǎng)站已有超過9000的瀏覽量,共計(jì)1400多個(gè)訪客,分布于全球50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。
該項(xiàng)工作最早在今年2月11日發(fā)布于預(yù)印本網(wǎng)ChemRxiv(https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11831163.v1),并在近期正式發(fā)表于Acta Pharmaceutica Sinica B(DOI: 10.1016/j.apsb.2020.04.006),題為D3Targets-2019-nCoV: a webserver for predicting drug targets and for multi-target and multi-site based virtual screening against COVID-19。論文第一作者為中科院上海藥物研究所研究生石禹龍,共同第一作者為張?chǎng)钨S、穆凱潔和彭誠(chéng),通訊作者為徐志建副研究員和朱維良研究員。
D3Targets-2019-nCoV網(wǎng)站地址:https://www.d3pharma.com/D3Targets-2019-nCoV/index.php
原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.006
- 責(zé)任編輯: 于文凱 
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