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潘禺:在這迷人又壯美的科學(xué)領(lǐng)域,“中國(guó)玩家”能奮起直追嗎?
最后更新: 2024-10-10 08:34:47【導(dǎo)讀】 當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月9日,2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉,由大衛(wèi)·貝克(David Baker)、德米斯·哈薩比斯(Demis Hassabis)和約翰·賈姆珀(John M.Jumper)三人共享,以表彰他們?cè)谟?jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的貢獻(xiàn)。
此前,心智觀察所曾發(fā)文介紹過三位科學(xué)家在蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)領(lǐng)域做出的嘗試和貢獻(xiàn),令人欣喜的是,中國(guó)科學(xué)家和企業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域也是奮起直追,共同推動(dòng)人類在這一領(lǐng)域的研究進(jìn)步。
【文/觀察者網(wǎng)專欄作者 潘禺】
2016年3月,在觀看了AlphaGo在圍棋這一古老游戲中擊敗了人類世界冠軍李世石后,DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人德米斯·哈薩比斯回想起了自己本科時(shí)期的經(jīng)歷。
他當(dāng)時(shí)玩過一個(gè)名為Foldit的游戲,玩家可以在游戲中將氨基酸鏈折疊成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),哪怕玩家對(duì)生物學(xué)一無(wú)所知,并不影響他們折疊蛋白質(zhì)。如果DeepMind能用AI來(lái)模仿圍棋大師的直覺,難道不能編寫一個(gè)算法,用AI來(lái)模仿Foldit玩家的直覺嗎?
模擬蛋白質(zhì)折疊的游戲Foldit的界面
蛋白質(zhì)折疊問題
蛋白質(zhì)折疊是一個(gè)迷人的問題。
一張紙,在沒有折疊前,不過是壓扁的木漿。當(dāng)你折疊這張紙,就能產(chǎn)生各種功能。比如折成飛機(jī),那么紙飛機(jī)就能被投擲并滑行,供孩子們娛樂。而如果折成燈籠,就能在中秋節(jié)賞玩,表達(dá)團(tuán)圓的美好寓意。
地球上已知的蛋白質(zhì),是擁有數(shù)億種不同形狀的分子,每一種都執(zhí)行特定的生物學(xué)功能。血紅蛋白和肌紅蛋白在肌肉和身體中運(yùn)輸氧氣,角蛋白賦予頭發(fā)、指甲和皮膚結(jié)構(gòu),胰島素使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能量。這些功能,通常由蛋白質(zhì)的形狀或結(jié)構(gòu)定義。一串氨基酸分子,在沒有自發(fā)折疊成其固有形狀之前,就沒有功能。
一個(gè)細(xì)胞將稱為氨基酸的小分子串聯(lián)成多肽鏈,這就是制造蛋白質(zhì)的過程。細(xì)胞如何選擇氨基酸,取決于DNA提供的底層指令集。多肽鏈一旦組裝好,在極短的時(shí)間,千分之一秒內(nèi),會(huì)彎曲、再?gòu)澢?,精確地折疊成蛋白質(zhì)的最終三維形狀,隨后離開分子裝配線,立即去執(zhí)行它的生物學(xué)工作。
圖為核糖體使用信使RNA模板制造蛋白質(zhì)
如果蛋白質(zhì)執(zhí)行這種折疊過程出了差錯(cuò),錯(cuò)誤折疊或解纏,就可能導(dǎo)致毒性和細(xì)胞死亡。許多疾病,如鐮狀細(xì)胞性貧血,就是由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)引起的。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集成團(tuán),是阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。
已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以分為四個(gè)層次。
一級(jí)結(jié)構(gòu)可以理解為一條線性的字符串?;窘M成單元是一個(gè)個(gè)的氨基酸,即一個(gè)個(gè)的字母。常見的氨基酸只有20種,所以一級(jí)結(jié)構(gòu)的字符串通常只包含20種字母,不包含的6種字母是BJOUXZ。二級(jí)結(jié)構(gòu)就是在一級(jí)結(jié)構(gòu)的字符串的基礎(chǔ)上,肽鏈進(jìn)行折疊變換,形成一種局部的三維結(jié)構(gòu)。三級(jí)結(jié)構(gòu)就是把多個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)拼接到一起,折疊成一個(gè)完整的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。四級(jí)結(jié)構(gòu)就是多個(gè)三級(jí)結(jié)構(gòu)分子組合成一個(gè)復(fù)合物。
四個(gè)不同層次的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
20世紀(jì)50年代,生物化學(xué)家克里斯蒂安·安芬森的發(fā)現(xiàn)使他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。他將蛋白質(zhì)添加到化學(xué)溶液中,溶液的破壞導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊,但他接下來(lái)觀察到,去除化學(xué)劑后,蛋白質(zhì)還是可以自發(fā)地重新折疊,恢復(fù)其天然的結(jié)構(gòu)。安芬森假設(shè),蛋白質(zhì)折疊成其原始結(jié)構(gòu)是由蛋白質(zhì)的氨基酸序列自動(dòng)完成的,氨基酸序列里就包含了所需的全部信息。這就是安芬森教條。
安芬森教條意味著,應(yīng)該有一種方法可以從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀,這就是蛋白質(zhì)折疊問題。
分子生物學(xué)中的許多假設(shè)被稱為教條(dogma),最著名的是中心法則(The central dogma of molecular biology),遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)流程是DNA制造RNA,RNA制造蛋白質(zhì),中心法則指出,遺傳信息傳到蛋白質(zhì)后,不會(huì)回流到核酸之中。蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域還有一個(gè)教條,叫萊文塔爾(Levinthal)悖論,說(shuō)的是一個(gè)給定的蛋白質(zhì)可供選擇的可能構(gòu)象的數(shù)量是天文數(shù)字,即使是一個(gè)小蛋白質(zhì),也需要比宇宙存在的時(shí)間還要多的時(shí)間來(lái)探索所有可能的構(gòu)象,可謂“一沙一世界,一花一天堂”。
安芬森教條的例外,則是人類已知的許多疾病。比如朊病毒的構(gòu)象,就與應(yīng)有的原生折疊狀態(tài)不同。淀粉樣蛋白疾病,如牛海綿狀腦病(瘋牛?。柎暮D『团两鹕?,都是安芬森教條的例外,原生蛋白錯(cuò)誤折疊成不同的構(gòu)象,從而導(dǎo)致致命的淀粉樣蛋白堆積。
回到蛋白質(zhì)折疊問題,蛋白質(zhì)組裝的時(shí)間這么短,到底是什么東西,將蛋白質(zhì)引向正確的折疊路徑呢?能否從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)?折疊的代碼和機(jī)制是什么?
標(biāo)簽 心智觀察所- 原標(biāo)題:在這迷人又壯美的科學(xué)領(lǐng)域,“中國(guó)玩家”能奮起直追嗎? 本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)。
- 責(zé)任編輯: 袁以衡 
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