權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》4月29日發(fā)表了由瑞德西韋中國臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰院士所寫的，關(guān)于全球首項(xiàng)關(guān)于吉利德在研抗病毒藥物瑞德西韋的隨機(jī)雙盲對照組、多中心臨床試驗(yàn)論文，顯示瑞德西韋對于重癥患者無顯著療效。

同一天吉利德科學(xué)公司發(fā)布其針對397名患者的開放標(biāo)簽臨床III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞德西韋早期治療效果顯著，超過一半患者在兩周內(nèi)出院。

美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）所長安東尼·福奇當(dāng)天表示，瑞德西韋臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極，顯著縮短了病人恢復(fù)的時(shí)間，將成為新冠治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

針對中美臨床試驗(yàn)為何出現(xiàn)截然相反的結(jié)果，瑞德西韋中國臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人曹彬教授向第一財(cái)經(jīng)記者獨(dú)家表示，研究終點(diǎn)不同導(dǎo)致了結(jié)果的差異，中國的研究設(shè)計(jì)更嚴(yán)格。

中國臨床試驗(yàn)顯示瑞德西韋對重癥無效

《柳葉刀》最新發(fā)表的瑞德西韋首項(xiàng)臨床試驗(yàn)論文的通訊作者為中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰院士。在對2月6日至3月12日期間招募的237名來自武漢10家醫(yī)院的重癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)后，研究作者通過預(yù)先確定的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)得出結(jié)論，瑞德西韋用藥與臨床癥狀的改善關(guān)系不大。

從28天死亡率來看，瑞德西韋組和對照組分別為14%和13%；兩組的副作用比例分別為66%和64%。此外，臨床試驗(yàn)結(jié)果還顯示臨床癥狀改善的風(fēng)險(xiǎn)率（HR）為1.23。

論文稱，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是根據(jù)預(yù)先確定的次要終點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療的安慰劑組相比，接受瑞德西韋治療的患者在出現(xiàn)癥狀后的10天內(nèi)臨床改善時(shí)間和有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間縮短。

“次要終點(diǎn)和亞組分析不能改變研究的主要結(jié)論?！辈鼙蚪淌谠谡撐陌l(fā)表后對第一財(cái)經(jīng)記者表示。

曹彬教授向第一財(cái)經(jīng)記者指出，這是一項(xiàng)設(shè)計(jì)合理的雙盲、安慰劑對照、多中心隨機(jī)試驗(yàn)。項(xiàng)目執(zhí)行過程非常嚴(yán)格，極少失訪。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑對照組相比，未觀察到瑞德西韋可以加快住院患者的病情恢復(fù)或降低死亡率。此外，病毒學(xué)方面，與安慰劑對照組相比，未觀察到瑞德西韋可更快降低上、下呼吸道標(biāo)本中的病毒載量。

基于上述結(jié)論，研究作者認(rèn)為，今后的研究需要確定瑞德西韋在更早期、更高劑量或與其他抗病毒藥或新冠保護(hù)性抗體聯(lián)合治療重癥患者是否有效。

瑞德西韋中國臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組重癥患者453名，但最終因入組樣本數(shù)量不足，試驗(yàn)于4月16日提前終止。

《柳葉刀》在發(fā)表瑞德西韋中國臨床試驗(yàn)論文時(shí)，同時(shí)刊登了一篇由愛丁堡大學(xué)醫(yī)療數(shù)據(jù)主席約翰·諾里（John Norrie）教授撰寫的題為《動(dòng)力不足的臨床研究的挑戰(zhàn)》的評論文章。

諾里教授指出：“缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐意味著試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)不具有結(jié)論性意義。但在大流行病的背景下，數(shù)據(jù)分享尤其重要，能夠快速管理相關(guān)的數(shù)據(jù)集?！?

他還強(qiáng)調(diào)，高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)的重要性，認(rèn)為必須嚴(yán)格確認(rèn)或者駁斥觀察性數(shù)據(jù)釋放出的積極信號(hào)，尤其是在疾病療法的安全性和有效性尚未被驗(yàn)證的情況下。

研究終點(diǎn)不同導(dǎo)致相反結(jié)論

就在《柳葉刀》發(fā)表瑞德西韋中國臨床數(shù)據(jù)的同一天，4月29日，吉利德科學(xué)公司向外釋放積極信號(hào)，公布了兩個(gè)好消息，一是來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)，并且數(shù)據(jù)正面；二是公布了吉利德開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，顯示至少一半患者接受治療5天后臨床癥狀改善、出院，并且接受5天用藥和10天用藥療效相似。除意大利外，兩組患者14天死亡率都只有7%。

美國NIH對全球大約1090名患者展開的隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)顯示，31%的患者在用藥后癥狀出現(xiàn)改善。瑞德西韋治療組的恢復(fù)時(shí)間為11天，對照組的恢復(fù)時(shí)間是15天；瑞德西韋組的死亡率是8%，對照組的死亡率是12%。NIAID所長福奇承認(rèn)，死亡率的改善沒有達(dá)到預(yù)期。

針對中美臨床試驗(yàn)的結(jié)論為何出現(xiàn)截然相反的結(jié)果，曹彬教授對第一財(cái)經(jīng)記者表示：“我們對用藥時(shí)機(jī)有要求，時(shí)間窗口在癥狀出現(xiàn)后的12天以內(nèi)，但最主要的不同是研究終點(diǎn)的不同，美國NIH的研究終點(diǎn)指標(biāo)過松。如果我們使用這一指標(biāo)，估計(jì)也是陰性結(jié)果。”

美國NIH和中國發(fā)表在《柳葉刀》的研究與設(shè)計(jì)均為雙盲安慰劑對照臨床（RCT），用藥方案相同?！暗强陀^講，中國瑞德西韋研究設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格，科學(xué)性更強(qiáng)?！辈鼙蚪淌诟嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。

從主要終點(diǎn)來看，美國NIH設(shè)計(jì)的指標(biāo)為臨床恢復(fù)時(shí)間，中國則是設(shè)計(jì)了基于6分量表的臨床改善時(shí)間?！癗IH的恢復(fù)定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動(dòng)受限、需要吸氧），相當(dāng)于我們的1-2級(jí)+回家吸氧?！辈鼙蚪淌诒硎?。

前美國FDA局長斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韋更像是新冠疾病治療工具箱中的一部分，它不是特效藥，但是如果能在患者感染的早期使用，可能會(huì)對控制疾病的發(fā)展有好處?！?

新冠病毒全球確診感染人數(shù)已經(jīng)超過300萬，死亡人數(shù)接近22萬。在疫苗研發(fā)結(jié)果仍然需要等待相當(dāng)長時(shí)間前，找到有效藥物對控制疫情是至關(guān)重要的。

在這樣的背景下，市場顯然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的臨床試驗(yàn)結(jié)果提振，4月29日美股開盤后，吉利德在短暫停牌后，大漲近10%，吉利德近三個(gè)月股價(jià)漲幅超過30%。

（作者：錢童心）