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我國科研人員揭示猴痘病毒免疫逃逸新機制
最后更新: 2023-08-29 08:43:33“病毒學(xué)國家重點實驗室”公眾號29日消息,近日,武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點實驗室趙海艷團隊和中國科學(xué)院武漢病毒研究所鄧增欽團隊合作在 Nature Communications 上發(fā)表題為 Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2 的研究論文。該研究解析了首個痘病毒 M2 蛋白與人源 B7.1 ( hB7.1 )和 B7.2 ( hB7.2 )的復(fù)合物結(jié)構(gòu),揭示了猴痘病毒( MPXV ) M2 蛋白通過結(jié)合 B7.1/2 共刺激分子從而拮抗 CD28/CTLA4-B7.1/2 信號通路,抑制 T 細胞激活的免疫逃逸新機制,為痘病毒的防御提供了新的思路。
猴痘是由猴痘病毒( MPXV )感染引起的人畜共患病, 2022 年 5 月份以來該傳染性疾病在多個國家迅速蔓延,之后被世衛(wèi)組織宣布為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。雖然 2023 年 5 月起,猴痘不再構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件,但其感染病例仍在持續(xù)增加, 2023 年 7 月份我國新增 491 例猴痘確診病例。 MPXV 屬于痘病毒科正痘病毒屬,是一種磚形或橢圓形,有包膜的 DNA 病毒,該屬還包含能夠感染人的牛痘病毒和天花病毒等痘病毒。正痘病毒的基因組約 200 kb ,編碼表達多達 200 種病毒蛋白,其中多個蛋白參與宿主細胞相互作用,調(diào)節(jié)細胞的代謝和免疫等反應(yīng)。對 2022 年 5 月新發(fā)的猴痘病毒基因測序發(fā)現(xiàn)一些毒株出現(xiàn)了大片段的基因重組,包括來自痘病毒免疫逃逸超家族的 M2 基因拷貝數(shù)的增加,暗示 M2 蛋白可能在猴痘病毒新的傳播和致病等特性方面起著重要作用。
經(jīng)典的 T 細胞激活信號通路中,抗原呈遞細胞表面的 B7 配體 B7.1 和 B7.2 與 T 細胞表面受體 CD28 或 CTLA4 結(jié)合,在調(diào)節(jié) T 細胞的激活和耗竭中起著關(guān)鍵作用。多種感染性病原體和腫瘤可以通過調(diào)節(jié) B7.1/2-CD28/CTLA4 信號通路,構(gòu)建適宜的免疫抑制微環(huán)境,以獲得更好的復(fù)制和存活。
本研究中,作者發(fā)現(xiàn)猴痘病毒復(fù)制過程中分泌的早期蛋白 M2 和其他痘病毒的 M2 蛋白都可以特異性地結(jié)合 B7 家族中的 B7.1 和 B7.2 ,而與 B7 家族中的其他蛋白( B7-H3 等)并無明顯互作。解析的 MPXV M2-hB7.1/2 高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)中 M2 以同源六聚體和七聚體的環(huán)狀形式存在,而 hB7.1/2 以 1:1 的比例結(jié)合在 M2 蛋白環(huán)的外側(cè)(圖 1 )。
圖 1. MPXV M2 特異性結(jié)合抗原呈遞細胞表面蛋白 hB7.1/2
結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn) M2 在 hB7.1/2 的關(guān)鍵結(jié)合區(qū)域和 CD28/CTLA4 在 hB7.1/2 上的結(jié)合位點高度重疊,暗示 M2 可以競爭性地抑制 CD28/CTLA4 與 hB7.1/2 的互作。而細胞和競爭性 BLI 實驗也進一步證明 M2 結(jié)合 hB7.1/2 后可以阻斷 CD28/CTLA4 與 hB7.1/2 的互作。序列比對發(fā)現(xiàn) M2 上的互作印記在 MPXV 分支和其他正痘病毒中高度保守,表明 M2 可能介導(dǎo)一種保守的免疫逃逸機制,即通過與 hB7.1/2 的結(jié)合來阻斷 B7 配體與 CD28 家族受體的相互作用從而抑制 T 細胞激活。有意思的是體外 T 細胞激活實驗發(fā)現(xiàn)多聚形式的 M2 可以有效抑制 hB7.1/2 共刺激途徑介導(dǎo)的 T 細胞活化,而單體 M2 與 hB7.1/2 的親和力顯著變?nèi)?,且單體 M2 幾乎喪失了抑制 T 細胞激活的能力,說明聚集體形式的 M2 與 hB7.1/2 的高親和力結(jié)合特性在病毒逃避 T 細胞免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵作用(圖 2 )。
圖 2. MPXV M2 抑制 T 細胞的激活
綜上,該研究首次解析了正痘病毒 M2 蛋白的結(jié)構(gòu),揭示了正痘病毒中高度保守的免疫逃逸蛋白 M2 通過形成多聚體增強其和 T 細胞協(xié)同激活因子 hB7.1/2 的結(jié)合力( avidity ),有效地阻斷 CD28 與 hB7.1/2 互作,從而抑制 T 細胞活化的病毒免疫逃逸機制。
武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點實驗室趙海艷研究員和中國科學(xué)院武漢病毒研究所鄧增欽研究員為該論文的共同通訊作者。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生楊尚予和博士研究生俞飛陽以及中國科學(xué)院武漢病毒研究所的博士研究生王詠為論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金項目和中國科學(xué)院率先行動引才計劃項目等的資助。
論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-023-40748-2
- 原標題:Nat Commun | 趙海艷團隊合作揭示猴痘病毒免疫調(diào)節(jié)蛋白M2抑制T細胞激活的結(jié)構(gòu)和分子機理
- 責(zé)任編輯: 連政 
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